Editoriale

Inositoli per la PCOS: su cosa fondare la scelta prima di prescriverli?

Ammetto che in un periodo di pandemia andare a pensare agli inositoli può sembrare una fantasia senza grande senso. Ma credo che invece abbia rilevanza perché in un momento così buio e triste per la nostra sanità, è necessario che impariamo a prestare attenzione ai dettagli prima di decidere come muoverci.
Così come dobbiamo riflettere prima di uscire da casa, se realmente sia necessario, se magari ne possiamo fare a meno, se forse non è il caso che ci esponiamo a dei rischi, così per la PCOS dobbiamo imparare a riflettere e a farci delle domande.

La questione degli inositoli, almeno per quanto mi riguarda, è una storia chiara. Si tratta di spiegare come procedure in una sorta di “brain storming” per scegliere bene ed avere il massimo dei risultati. Ovviamente con una paziente che sia disponibile a seguire i vostri consigli e le vostre dritte.
Benchè la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) sia clinicamente definita dalla presenza di almeno 2 su 3 dei criteri stabiliti dalla Consensus di Rotterdam (cioè l’iperandrogenismo, la oligo/amenorrea, quadro ecografico di policistosi dell’ovaio), è ormai ben chiaro che il nuovo elemento della sindrome sia la insulino resistenza (IR) che è certamente molto più frequente nelle pazienti PCOS sovrappeso/obese ma la si riscontra anche in quelle normopeso (1). Per chiarirsi, la IR si innesca a seguito della riduzione della sensibilità dei tessuti alla glicemia circolante obbligando l’organismo (cioè il pancreas) a liberare maggiori quote di insulina per mantenere la glicemia normale.

L’importanza della IR in termini di buona salute è notevole in quanto la IR è l’elemento base su cui si basa l’esordio lento e progressive della Sindrome Metabolica (MS) sia nei giovani come negli adulti o in tarda età (2). Il vero problema è che si associa a un cospicuo numero di patologie come il diabete, la ipertensione, l’infarto, i danni cardio vascolari, etc. Il rischio è proprio legato all’esordio della MS se non prevenuta in termini di corretto stile di vita e/o trattamento, che sia medico o integrativo (2). Di fatto dati della letteratura hanno in modo chiaro evidenziato che le pazienti con PCOS, in particolare quelle con IR, hanno un rischio doppio di sviluppare la MS rispetto alla popolazione normale (3).
L’uso della metformina negli ultimi 20 anni ha dimostrato che l’uso appropriato di questo insulino-sensibilizzante è di assoluto aiuto non solo nei pazienti con MS ma anche in quelle con PCOS e IR (4). Il vero problema legato all’uso della metformina è che può indurre una serie di disturbi gastro-intestinali quando somministrato a dosi superiori a 2-3 gr al giorno, situazione questa assai frequente che determina una alta percentuale di drop-out tra i/le pazienti, per gran parte obesi e che sarebbero proprio quelli a beneficiare al massimo di questo trattamento.

Come possibile soluzione a questo problema è stato da svariati anni proposto l’uso degli inositoli, che non inducono nessun effetto collaterale. Questi fanno parte di una famiglia di 9 stereo-isomeri che appartiene alla famiglia degli zuccheri alcolici. Di fatto gli inositoli hanno la medesima formula chimica del glucosio e una volta entrati nelle cellule costituiscono la naturale struttura per la formazione degli inositoli fosfati, che sono l’importante secondo messaggero (intracellulare) e componente del lipide di struttura fosfatidil-inositolo e fosfatidil-inositolo fosfato (5).
Dei 9 isomeri solo il myo-inositolo (MYO) e il D-chiri-inositolo (DCI) si sono dimostrati avere buoni effetti terapeutici nella PCOS senza effetti collaterali (6). Dato che il loro uso per la PCOS è alquanto diffuso, probabilmente è necessario spiegare alcune sostanziali caratteristiche e differenze.
La letteratura scientifica ha ormai definito l’importanza non solo dell’uso appropriato degli inositoli ma anche quanto rilevante sia una ricerca anamnestica per capire quale degli inositoli sia quello più appropriato (1, 7). Nella nostra biologia svolgono un ruolo chiave ambedue gli inositoli MYO e DCI per il controllo del metabolismo del glucosio. Una volta che il MYO entra nella cellula viene trasformato in fosfatidil-myo-inositolo e poi in inositolo-trifosfato che è il messaggero post-recettoriale non solo dell’insulina ma anche del FSH e del TSH (8, 9).
Dal MYO viene generato il DCI attraverso l’azione di un enzima, l’epimerasi (10). L’azione del MYO dentro la cellula permette la traslocazione delle vescicole GLUT4 sulla membrana cellulare per attuare il passaggio del glucosio dall’ambiente extracellulare al citoplasma. Il DCI, attraverso altre vie, induce lo stoccaggio del glucosio trasformandolo in glicogeno e induce l’uso ossidativo del glucosio per produrre energia all’interno del mitocondrio (1).

L’azione del DCI ha un effetto chiave: riduce le concentrazioni del glucosio nel citoplasma creando un gradiente di concentrazione che consente un maggiore e miglior flusso di glucosio dall’esterno all’interno della cellula. E’ intuitivo che l’omeostasi del glucosio e la conseguente regolazione della insulinemia dipendono dalla contemporanea presenza dei 2 isomeri. Il loro equilibrio dipende dalla ottimale funzione della epimerasi per l’appropriata produzione del DCI.
Non sempre tutto è perfetto.
E’ stato infatti dimostrato che pazienti con diabete familiare (cioè con parenti di primo grado come genitori o nonni con diabete) oppure pazienti diabetici hanno un rapporto di MYO-DCI alterato nelle urine, con alti livelli di MYO e bassi di DCI. Questo suggerisce un difetto funzionale e/o una minore espressione della epimerasi che è l’enzima che converte il MYO a DCI (11, 12). Questo fatto sarebbe sostenuto anche da un altra osservazione: non tutte le pazienti PCOS trattate col MYO presentano la riduzione della iperinsulinemia da IR al OGTT (carico orale di glucosio) (13). Inoltre, quando somministrato da solo, il DCI si è dimostrato in grado di ridurre l’iperinsulinemia sotto OGTT in tutte le pazienti PCOS, in particolare in quelle con diabete familiare (14).
Queste osservazioni sostengono l’evidenza che la somministrazione del DCI reduce la IR migliorando la sensibilità insulinica e che il vero punto debole della storia è la funzione/espressione della epimerase che permette la sintesi del DCI. Inoltre avere il diabete in famiglia o essere diabetici predispone alla alterazione della insulin sensibilità per una alterata sintesi del DCI.
In pratica clinica, aldilà del fare dosaggi ormonali e/o profile metabolici con OGTT, alle nostre pazienti PCOS assume ruolo chiave fare una buona indagine anamnestica a partire dalla loro vita intrauterina (sono nate IUGR ? SGA?) e postnatale. Essere nate IUGR o SGA o da una gravidanza complicate da un diabete gestazionale predispone grandemente ad uno stato iperinsulinemico compensatorio nel neonato che serve per permettere un recupero del peso corporeo. Se questa IR compensatoria si innesca, rimane, anche subliminale, come fattore predisposto, in specie se il bimbo è femmina creando ulteriori predisposizioni non solo alla PCOS ma anche ad una vasta gamma di alterazioni metaboliche e malattie se non risolta precocemente anche da un attento stile di vita (15).
Secondo queste osservazioni, evitando l’uso della metformina, l’approccio integrativo con gli inositoli alla IR nelle pazienti PCOS sembra essere una soluzione semplice ed ottimale. L’uso del MYO appare essere appropriato per tutti i casi di PCOS che non hanno diabete familiare, mentre la somministrazione del DCI è adatto nel caso di PCOS con diabete familiare, essendo utile comunque a tutte le PCOS (6, 14). Resta ben evidente che lo stile di vita, l’attenzione alimentare, l’attività fisica rappresentano il primo vero tipo di terapia in specie se si ha un quadro di sovrappeso/obesità.
Ancora una importante osservazione: abbiamo citato sopra che gli inositoli sono strutturamente e chimicamente simili al glucosio. Per questa ragione competono con il glucosio a livello intestinale per il loro assorbimento se assunti durante I pasti (16). Per questo, qualsiasi sia l’inositolo prescritto, va assunto lontano dalla colazione e dal pranzo, più o meno a metà mattina. Inoltre, esattamente per la stessa ragione, andrebbero evitate le combinazioni di MYO con DCI dato che anchessi competono per l’assorbimento intestinale (17) e probabilmente solo aumentando molto le dosi di ambedue si potrebbe garantire un adeguato assorbimento.
Se si adottassero attenzioni alla alimentazione, il cibarsi con alimenti ricchi di carboidrati (pane, pasta, pizza) o di zuccheri vegetali (pomodoro, patata) andrebbere radicalmente evitati a cena la sera e comunque in genere dal tardo pomeriggio in poi. Questo permetterebbe di evitare rialzi di glicemia nel tardo pomeriggio o post cena e con una sola somministratzione a metà mattina degli inositoli si potrebbe migliorare gli effetti insulinemici e metabolici.

Da quanto detto si evince la grande utilità degli inositoli che possono rappresentare una buona scelta integrative per agevolare e migliorare i vari disturbi nelle pazienti PCOS come la mancata ovulazione, la IR, il rischio di MS purchè scelti appropriatamente ed abbinati ad un corretto stile di vita.

Referenze
[1] Genazzani AD. Expert’s opinion: integrative treatment with inositols and lipoic acid for insulin resistance in PCOS. Gynecol Reprod Endocrinol Metab. 2020;1:146-157.
[2] Roberts CK, Hevener AL, Barnard RJ. Metabolic Syndrome and Insulin Resistance: Underlying Causes and Modification by Exercise Training. Compr Physiol. 2013;3:1–58.
[3] Yildiz BO, Bozdag G, Yapici Z, Esinler I, Yarali H. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria. Hum Reprod 2012;27:3067-73.
[4] Genazzani AD, Ricchieri F, Lanzoni C. Use of metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome. Women’s Health 2010;6:577-593.
[5] Sortino MA, Salomone S, Carruba MO, Drago F. Polycystic Ovary Syndrome: insights into the therapeutic approach with inositols. Front Pharmacol. 2017;8:341.
[6] El Hayek S, Bitar L, Hamdar LH, Mirza FG, Daoud G. Poly cystic ovarian syndrome: an updated overview. Front. Physiol. 2016;7:124.
[7] Genazzani AD. Inositol as putative integrative treatment for PCOS. Reproductive BioMed Online. 2016;33:770-780.
[8] Unfer V, Proietti S, Gullo G, Porcare G, Carlomagno G, Bizzarri M. Polycystic ovary syndrome: features, diagnostic criteria and treatments. Endocrinol Metab Syndr. 2014;3:3.
[9] Thomas RM, Nechamen CA, Mazurkiewicz JE, Ulloa-Aguirre A, Dias JA. The adapter protein APPL1 links FSH receptor to inositol 1,4,5-trisphosphate production and is implicated in intracellular Ca(2+) mobilization. Endocrinology. 2011;152:1691-701.
[10] Larner J, Brautigan DL, Thorner MO. D-chiro-inositol glycans in insulin signaling and insulin resistance. Mol Med. 2010;16:543-52.
[11] Baillargeon JP, Diamanti-Kandarakis E, Ostlund RE Jr, Apridonidze T, Iuorno MJ, Nestler JE. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 2006;29:300-5.
[12] Baillargeon JP, Nestler JE, Ostlund RE, Apridonidze T, Diamanti-Kandarakis E. Greek hyperinsulinemic women, with or without polycystic ovary syndrome, display altered inositols metabolism. Hum Reprod. 2008;23:1439-46.
[13] Genazzani AD, Prati A, Marchini F, Petrillo T, Napolitano A, Simoncini T. Differential insulin response to oral glucose tolerance test (OGTT) in overweight/obese polycystic ovary syndrome patients undergoing to myo-inositol (MYO), alpha lipoic acid (ALA), or combination of both. Gynecol Endocrinol. 2019;35:1088-1093.
[14] Genazzani AD, Santagni S, Rattighieri E, et al. Modulatory role of D-chiro-inositol (DCI) on LH and insulin secretion in obese PCOS patients. Gynecol Endocrinol. 2014;30:438–443.
[15] de Melo AS, Vilan Dias S, de Carvalho Cavalli R, et al. Pathogenesis of polycystic ovary syndrome: multifactorial assessment from the foetal stage to menopause. Reproduction 2015;150:R11–R24.
[16] Roseff S, Montenegro M. Inositol treatment for PCOS should be science-based and not arbitrary. Int J Endocrinol. 2020;2020:6461254. doi: 10.1155/2020/6461254. eCollection 2020.
[17] Garzon S, Lagana AS, Monastra G. Risk of reduced intestinal absorption of myo-inositol caused by D-chiroinositol or by glucose transporter inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019;15:697–703.

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