Pubertà, adolescenza, cervello ed ormoni

Di fatto l’adolescenza è la fase finale di una crescita funzionale di un organo, il cervello, che spesso durante l’adolescenza può anche arrivare a soffrire di alcune condizioni fisio-patologiche, anche gravi, tra cui vari disordini mentali, la schizzofrenia, i disturbi del comportamento alimentare fino alla dipendenza dai farmaci/droghe (1, 2) se alterazioni endocrine particolari si realizzano nel corso degli anni precedenti,

Sembra una storia incredibile ma di fatto non lo è. È dai primi anni 80 che ben si conosce come sia legato ai livelli degli androgeni nel corso della vita prenatale e perinatale l’attivazione dello sviluppo di precisi e definiti neuro-circuiti che determineranno i comportamenti tipici del maschio e della femmina. Tali circuiti restano quiescenti, almeno fino al giorno dello scoppio ormonale dell’adolescenza, con la pubertà. Di fatto la crescita dei livelli ormonali nel periodo puberale/adolescenziale solo in minima parte attiva tali neuro-circuiti, per gran parte li organizza in termini funzionali. Sono stati gli studi sul modello animale ad avere chiarito questi eventi (3). Questi hanno dimostrato che il cervello parte ad essere “strutturato e condizionato” durante la vita prenatale ma è solo durante la pubertà che termina il suo percorso evolutivo e formativo, quando subisce i grandi effetti dei picchi ormonali sessuali rendendo evidenti i segnali comportamentali dell’adolescenza.

A codificare tutto sarebbero gli androgeni. Nel modello animale degli hamster, con la castrazione durante la fase puberale e il successivo trattamento sostituitivo con testosterone si ha lo sviluppo e si hanno i comportamenti riproduttivi in modo del tutto similare agli animali non castrati. Al contrario, gli animali castrati durante la pubertà ma non trattati con testosterone ma trattati solo dopo che sono divenuti adulti, non mostrano il classico comportamento riproduttivo ed non hanno comportamenti tipici quali la territorialità e la aggressività correlata al sesso maschile. In pratica il cervello ha perso molte delle caratteristiche induttive dipendenti dagli androgeni.
Durante la vita prenatale e postnatale sono i bassi livelli di androgeni presenti a condizionare il cervello, anche quello della femmina che per altro di androgeni ne ha meno del maschio. Fino al momento dell’esordio della maturazione puberale i due sessi sonio assolutamente simili. È interessante sapere che nel modello animale dei roditori, la ovariectomia nel periodo prepuberale determina nelle femmine un comportamento nei confronti dell’ambiente (esplorazione, difesa, offesa) e del cibo del tutto simili a quelli del maschio intatto. Ma se la ovariectomia è fatta dopo la pubertà, gli animali si comportano esattamente come delle femmine intatte.

Questo fatto rende evidente che l’effetto di priming degli estrogeni si realizza solo su cervelli precedentemente “condizionati” dagli androgeni e che una volta che il priming estrogenico è avvenuto, nulla fa regredire tali effetti. La mancanza degli estrogeni dopo la pubertà non fa cambiare il modo di lavorare e comportarsi del cervello. E questo ruolo degli estrogeni è un dato di assoluta importanza tanto da essere alla base anche della predisposizione di certi fenomeni di “dipendenza “ correlati alle vie dopaminergiche cerebrali (4).
Durante l’adolescenza molti neuroni-dopamino secernenti localizzati nell’area della base del cervello aumentano le loro connessioni sinaptiche con le aree soprastanti. Questi neuroni sono alla base del circuito neuronale della “soddisfazione” che si sviluppa proprio con la pubertà e l’adolescenza (4). In condizioni normali, col procedere dello sviluppo, molti di questi neuroni vanno incontro a una fisiologica degenerazione e le loro connessioni si perdono nel corso della tarda fase puberale. Nelle femmine, durante la pubertà, la salita degli estrogeni plasmatici induce un evento di tamponamento di questa perdita di connessioni sinaptiche e di neuroni. Si ha infatti la generazione di nuove connessioni dalle cellule rimaste ma nel maschio la marcata salita degli androgeni della pubertà determina un evento di ulteriore depauperamento dei neuroni DOPAmino secernenti. Questa perdita di neuroni parrebbe essere alla base della maggiore propensione ai fenomeni di dipendenza che i maschi hanno rispetto alle femmine proprio perché meno ricchi di neuroni induttori la “soddisfazione” tramite il rilascio di DOPA (1, 4).

Ma cose ben più particolari differenziano le femmine dai maschi! studi recenti (5) hanno evidenziato come durante lo sviluppo puberale il cervello delle ragazze si evolva in termini temporali prima di quello dei ragazzi di pari età, specialmente nelle aree coinvolte nel controllo emotivo, decisionale e di programmazione (5). Questo evento è dipendente dalla quantità di recettori per gli androgeni espressa sui neuroni e dai livelli di androgeni circolanti e distribuiti nelle aree cerebrali. Nei ragazzi, che hanno ovviamente molti androgeni, pochissimi estrogeni, e con molti recettori per gli androgeni si ha la maggiore specializzazione delle aree del cervello che gestiscono la visualizzazione spaziale (1). Al contrario, nelle ragazze, che hanno ovviamente molti estrogeni, pur avendo una adeguata espressione recettoriale per gli androgeni, si è riscontrata una minore capacità funzionale delle aree coinvolte nel controllo emotivo, decisionale e di programmazione (5).

E non potete immaginare che cosa questo ha portato a dimostrare!
Incredibile che possa sembrare, questo fatto supporterebbe che, grazie all’influenza diversa che gli steroidi sessuali hanno sul cervello nel corso dello sviluppo tra pubertà ed adolescenza, le ragazze adolescenti sono più propense a sottostimare le visualizzazioni spaziali, con conseguenti anomale decisionalità motorie, quindi più predisposte a” tamponare” mentre fanno retromarcia con la macchina. Al contrario, i ragazzi, controllano meglio le manovre del mezzo ma cercano nella velocità quella soddisfazione ed emozionalità che gli scarsi circuiti DOPAminergici non consentono (1, 5).
Questi interessanti studi hanno anche fatto rflettere su quelle condizioni che, in certi casi, modificano ed alterano dei livelli degli steroidi sessuali ben prima dello sviluppo puberale, come nei casi di pubertà precoce o di iperplasia surrenalica congenita, parziale o totale. Questi eventi non sono tanto gravi per il disturbo ormonale di-per-se ma per quello che il cervello subisce proprio nel periodo in cui completa il suo sviluppo, in un periodo in cui è particolarmente recettivo e si sta organizzando. Questo probabilmente comporta dei cambiamenti, anche permanenti, delle capacità funzionali cerebrali future. Questo è forse quanto accade quando si hanno dei ritardi dello sviluppo puberale o quando magari si realizzano quadri di ipogonadismo, anche per eccesso di attività sportiva, che cambiano i livelli degli steroidi sessuali, portando alcuni a livelli più bassi (estrogeni) o più alti (androgeni), come risposta allo stress fisico/psicologico/metabolico.

Secondo molti studiosi il cervello nella fase prepuberale/puberale è molto fragile proprio per la sua malleabilità e sensibilità estrema ai cambiamenti ormonali. Questo parrebbe essere alla base di molte patologie del comportamento fino al disturbo mentale vero proprio, quale la schizzofrenia, la depressione, ansietà, disturbi del comportamento alimentare (2, 5, 6). Questi problemi insorgerebbero assai più nelle femmine rispetto ai maschi proprio per l’influenza che gli estrogeni avrebbero sul cervello che anzitempo sarebbe stato condizionato in modo anomalo dagli steroidi sessuali. E molto di tutto questo sarebbe dipendente da un non corretto assetto dei livelli di un neurosteroide, l’allopregnanolone, di cui cambierebbero sia le concentrazioni cerebrali come forse l’espressione degli specifici recettori, (6) come recentemente dimostrato nelle amenorrea ipogonadotrope (7) e nelle PCOS (8).
Maschi e femmine sono quindi diversi, sono geneticamente diversi ma molte delle loro reali differenze sono dipendenti da come si realizza e si completa il loro sviluppo, da come le condizioni ambientali, interferiscono sulla maturazione del cervello attraverso il milieu ormonale. Tutto nel cervello che completa il suo sviluppo è condizionato dagli steroidi sessuali e da come e quando questi agiscono. Dovremo quindi considerare anche questo quando affrontiamo le disfunzioni ed i disturbi dello sviluppo maturativo nelle adolescenti.

E veniamo alla mini review di questo mese!
Praticità come sempre, e per questo numero proponiamo delle riflessioni sull’approccio alla fibromatosi uterina. Una analisi delle opzioni non chirurgiche che potremmo adottare ma più che altro quali armi mediche e/o ormonali abbiamo a disposizione per intercettare, ostacolare e magari arrestare l’evoluzione dei fibromi e del loro corteo sintomatologico.

Prof. Alessandro Genazzani

Referenze

1. Patlak M. Hormones and the teen brain. EndocrineNews, 4: 29-31, 2012
2. Klump KL, Culbert KM, Slane JD, Burt SA, Sisk CL, Nigg JT. The effects of puberty on genetic risk for disordered eating: evidence for a sex difference. Psychol Med. 2012; 42:627–637.
3. Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Back to the future: The organizational-activational hypothesis adapted to puberty and adolescence. Horm Behav, 2009; 55:597–604.
4. Kuhn C, Johnson M, Thomae A, et al. The emergence of gonadal hormone influences on dopaminergic function during puberty. Horm Behav, 2010; 58:122–137.
5. Raznahan A, Lee Y, Stidd R et al. Longitudinally mapping the influence of sex and androgen signaling on the dynamics of human cortical maturation in adolescence, Proc Natl Acad Sci U S A, 2010; 107:16988–16993.
6. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? Nat Rev Neurosci, 2008; 9: 947–957.
7. Genazzani AD, Luisi M, Malavasi B, Strucchi C, Luisi S, Casarosa E, Bernardi F, Genazzani AR, Petraglia F. Pulsatile secretory characteristics of allopregnanolone, a neuroactive steroid, during the menstrual cycle and in amenorrheic subjects. Eur J Endocrinol, 2002;146: 347-356
8. Genazzani AD, Chierchia E, Rattighieri E, Santagni S, Casarosa E, Luisi M, Genazzani AR. Metformin administration restores allopregnanolone response to adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation in overweight hyperinsulinemic patients with PCOS. Gynecol Endocrinol, 2010; 26: 684–689