Le nuove opzioni terapeutiche in ginecologia

ulipristal
l’Ulipristal Acetato (UPA)

È in pratica la vera grande novità di questi ultimi mesi. Si tratta della introduzione come presidio terapeutico per le menometrarragie e/o per fibromi uterini del Ulipristal Acetato. Da tempo se ne parlava ma solo all’estero era disponibile per il trattamento della fibromatosi uterina. E adesso lo è anche in Italia, ma solo da novembre scorso. Dovrebbe essere introdotto con la prescribilità usando il piano terapeutico ma per adesso questo strumento è stato attivato solo in molte ma non tutte le Regioni italiane (p.e. non ancora in Emilia Romagna).
È certamente una grande innovazione! L’Ulipristal Acetato (UPA) è un modulatore selettivo del recettore del progesterone. In pratica si lega al recettore del Progesterone (P) e lo maschera al P endogeno, per cui non si hanno più effetti indotti da questo steroide sul tessuto bersaglio. La innovazione sta nel fatto che è il P il più grande fomentatore della crescita nel tempo delle dimensioni del fibroma. Tutti noi ben sappiamo quanto problematici sono i fibromi intramurali, specialmente quelli di medie-grandi dimensioni. Ingombrano così tanto lo spessore del miometrio dell’utero da non permettere al momento della mestruazione una contrattilità efficace dell’utero o di una sua parte in modo da arrestare la perdita mestruale. Ne consegue perdite mestruali abbondanti, con coaguli stile “pezzi di fegato”, anemia, prostrazione e malessere generalizzato.

La miomectomia e in alcuni casi l’isterectomia sono stati da sempre i presidi terapeutici estremi. Ma poi venne l’era dell’analogo del GnRH, a tutt’oggi considerato il gold standard del trattamento dei fibromi sintomatici. Ma è questo un trattamento che non può essere fatto per lunghissimi periodi, 2-6 mesi al massimo. L’ipoestrogenismo che induce crea non pochi disagi: osteopenia fino ad osteoporosi, sintomi climaterici (vampate più che altro !), alterazione del tono dell’umore, pur ovviamente risolvendo il problema delle menometrorragie e dell’anemia. Ma solo per poco tempo, poi si deve fare l’intervento per risolvere il problema.
Ma adesso siamo di fronte ad una epica svolta ! potremmo avere la possibilità di abbattere l’ecatombe di uteri e forse di minimizzare le miomectomie in misura non indifferente!

Da sempre ho sostenuto che i fibromi potevano essere trattati in via medica, cercando di trovare soluzioni molto personalizzate. Finora ci hanno aiutato i progestinici 19-norderivati, come il noretisterone acetato e il nomegestrolo acetato (1, 2) ma non erano certamente il rimedio assoluto, neanche quando abbinati al GnRH-a. Ma adesso le cose sono cambiate ! la disponibilità dell’UPA permette di avere un farmaco molto utile.
I dati della letteratura (3, 4) sono estremamente brillanti e confermano delle doti di questo UPA assai particolari ! UPA è somministrato in continuo, per 90 giorni (3 mesi) e determina la scomparsa della menometrorragia o della metrorragia in circa 7 gg, ed il blocco della ciclicità mestruale per tutto il tempo del trattamento. La incredibile efficacia dell’UPA è che non determina la riduzione di livelli di estradiolo (4,5) e non si inducono quindi vampate o osteopenia (4) che sono invece tipiche del trattamento con GnRH-a.

Una vera rivoluzione quindi nel trattamento acuto delle emorragie mestruali intense indotte da fibromatosi. Ma non è tutto. Un trattamento di 3 mesi determina una consistente riduzione del volume dei fibromi che può arrivare fino al – 45% (5) e tale riduzione rimane stabile almeno per 3-4 mesi dopo la sospensione dell’UPA (5). Una volta sospeso il trattamento, il ciclo ritorna dopo circa 30-35 gg, regolare e con cicli regolari in termini di perdita mestruale, non più emorragie.Il protocollo proposto per il trattamento dei fibromi è quello di trattare per 3 mesi e poi fare uno stop di altri 3 mesi controllando la stabilità del volume dei fibromi con l’ecografia ginecologica. Alla luce di questi risultati è stato proposto anche un uso in cronico o per tempi lunghi di UPA facendo 2-4 periodi di trattamento di 3 mesi intervallati da periodi di sosta di 3 mesi tra un ciclo di UPA e l’altro (6).
Una vera rivoluzione quindi per la terapia della fibromatosi uterina. Certamente utile ma solo per i fibromi sintomatici per la loro posizione. Quelli sottosierosi non trovano indicazione per questa terapia, non inducendo metrorragie ma solo eventuale senso di peso endo addominale (ma solo se grossi) e la miomectomia resta la soluzione migliore. Ma per quelli intramurali magari tra i 3 e i 6 cm di diametro UPA sembra essere la vera soluzione.
Ovviamente molte altre osservazioni dovranno essere fatte ma questo predispone certamente a visioni migliori in termine clinico per tanti aspetti. Tra questi c’è quello delle pazienti che cercano un figlio e sono prossime ai 36-38 anni e l’ipotesi di una miomectomia come soluzione per poi procedere per una gravidanza (magari in un centro PMA) le espone dopo l’intervento alla necessità di un tempo post-chirurgico di attesa di 12 mesi (l’utero deve riprendersi dall’intervento !) che le avvicina troppo ai 40 anni. Se trattate con UPA i fibromi saranno fortemente ridotti e questo potrebbe rendere loro più gestibile un tentativo di gravidanza.

Staremo quindi a vedere che cosa la ricerca clinica ci dimostrerà, ma certamente è iniziata una nuova fase clinica del management della fibromatosi uterina e non solo dato che altri tessuti, come la mammella, sono ricchi di recettori per il Progesterone.

Prof. Alessandro Genazzani

Referenze

  1. Vikhliaeva EM, Uvarova EV, Samedova NCh.. The mechanism of the therapeutic effect of norethisterone in hyperplastic diseases of the endo- and myometrium in women of reproductive age. Vopr Onkol. 1990; 36 (6): 683-9.
  2. Islam S et al, J Clin Endocrinol Metab 2013
  3. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Jilla MP, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E; PEARL I Study Group. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):409-20
  4. Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P, VA2914 Study Group. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on the hypothalamic-pituitary-ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;92(9):3582-9
  5. Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, Bouchard P, Lemieszczuk B, Baró F, Nouri K, Selvaggi L, Sodowski K, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E; PEARL II Study Group. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32
  6. Donnez J, Hudecek R, Donnez O, Matule D, Arhendt HJ, Zatik J, Kasilovskiene Z, Dumitrascu MC, Fernandez H, Barlow DH, Bouchard P, Fauser BC, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril. 2015 Feb;103(2):519-527