Essenziale è cogliere l’attimo giusto …. per la terapia sostitutiva (TOS)!

Il tempo col suo trascorrere è un impietoso fattore di conferme e dismentite. Per anni ci siamo ostinatamente battuti per difendere le nostre “latine” intuizioni e le tante verifiche fatte sul campo clinico circa la buona efficacia della terapia ormonale sostitutiva (TOS) contro le deduzioni mal poste e mal gestite dello studio WHI e di tutti i lavori ad esse riferiti.

Fin dal 2003 i risultati di questo grosso studio hanno fatto vacillare il credo secondo cui il somministrare ormoni in menopausa poteva dare nel tempo dei benefici, intesi come un frenare le ingiurie che l’ipoestrogenismo e l’avanzare dell’età avrebbero indotto per certo. E’ ben noto che molti dei risultati del WHI sono stati raccolti su una popolazione “difettosa” da un punto di vista clinico, già attempata per gran parte (oltre i 60 anni di età) e con già gravi fattori di rischio. Nonostante che questo “bias” fosse stato evidenziato fin dall’inizio, la paura della TOS è rimasta in molti clinici ed ha continuato a indurre un freno alla disponibilità della sua utilizzazione tra le pazienti.
Ma adesso, finalmente, le cose sono cambiate, eccome se sono cambiate!

Sono decisamente note le tante controversie circa la sicurezza ed i benefici della TOS, tuttavia un recentissimo lavoro di Schierbeck et al. (1) ha in modo inoppugnabile dimostrato che usare la TOS porta soltanto ad una importante riduzione dei rischi cardiovascolari indotti dal processo dell’invecchiamento e dal contemporaneo e persistente ipoestrogenismo. Questo studio Danese (1) è stato pubblicato sul BMJ (è scaricabile gratis da internet) ha seguito in modo longitudinale per 16 anni un gruppo di ben 1006 che erano state invitate ad usare una TOS con estradiolo o una combinazione di estradiolo + noretisterone acetato col fine di prevenzione delle fratture ossee. Lo studio è stato iniziato tra il 1990 e il 1993 e doveva seguire queste pazienti per 20 anni. Quando nel 2003 il WHI suppose una maggiore incidenza di eventi avversi in chi usava la TOS (2) tutte le donne furono invitate a sospendere la terapia ma lo studio fu continuato su base osservazionale, avendo come end-point secondario, i rischi cardiovascolari, basandosi sugli accessi ospedalieri e sui decessi. Con non poca sorpresa lo studio ha documentato una drammatica riduzione delle morti per cause cardiovascolari ed in particolare una riduzione considerevole dell’incidenza di infarto cardiaco. Questa riduzione è stata di ben il 50% sia durante i 10 anni di tempo di trattamento sia durante i 6 anni successivi alla sospensione e non sono risultate differenze alcune tra le due finestre di “terapia” e “non-terapia” in termini di incidenza di infarto, tromboembolismo venoso, cancro della mammella.
Assolutamente stupefacente direte voi, ma come è giustificabile un dato così diverso da quello riportato dopo il WHI?

La spiegazione è semplice e si basa tutta sul “tempismo”. Lo studio danese ha infatti studiato pazienti che hanno iniziato il loro trattamento TOS entro i 24 mesi dall’ultima mestruazione, netta differenza dal WHI che invece aveva arruolato donne che nel 75% dei casi avevano più di 60 anni e soltanto 5% avevano avuto l’inizio della menopausa da meno di 5 anni. Di fatto anche il WHI (3) e il Nurse’s Health Study (4) avevano chiaramente indicato che il trattamento TOS aveva positivamente condizionato il rischio vascolare ma per ragioni di statistica non ne erano risultate indicazioni significative (3, 4). Lo studio danese ha per altro anche dimostrato che a queste donne non si è avuto alcun aumento di rischio di tromboembolismo venoso come non è aumentato neanche il rischio di infarto e di cancro della mammella (1). In tutti gli studi precedenti, WHI incluso, era stato infatti osservato che quando la TOS era stata data attorno al momento di esordio della menopausa non si erano osservati nessun aumento dei rischio cardiovascolari e tromboembolici, confermando in modo indiretto che non era la TOS a innescare i problemi bensì il dare la TOS 10 anni dopo l’insorgenza della menopausa (8).
L’altra grande differenza che dobbiamo evidenziare tra lo studio di Schierbeck (1) e il WHI è legata al tipo di farmaci usati. Nello studio di Schierbeck (1) si è utilizzata la combinazione di 17β estradiolo e noretisterone acetato (NETA) mentre gli altri studi hanno utilizzato estrogeni equini e medrossiprogesterone acetato (MAP). Si conosce da tempo il fatto che nella TOS l’associazione estrogeno+progestinico induca un rischio maggiore di tipo cardiovascolare rispetto all’uso del solo estrogeno, ma nonostante che questo fatto sia stato riscontrato anche dal gruppo Danese (1), le donne che avevano eseguito la terapia col solo 17β estradiolo aveveano avuto una significativa minore incidenza di incidenti cardiovascolari anche rispetto alle pazienti trattate con 17β estradiolo e noretisterone acetato (NETA).
Il primo dato che traspare evidente è quindi che il 17β estradiolo è probabilmente “più naturale” come tipologia di estrogeno per la TOS rispetto ai coniugati equini. Ma il secondo è ancor più importante e rilevante: tutte le donne danesi trattate avevano iniziato la TOS entro 24 mesi dall’esordio della menopausa ! un tempo assai precoce di trattamento che certamente ha trovato organi e tessuti estrogeno-sensibili in miglior buona salute e molto meno negativamente condizionati dall’ipoestrogenismo rispetto alle donne reclutate dal WHI, tutte over 60 o oltre, di fatto con 10 anni di menopausa alle spalle.

Tutti gli studi fatti fino ad adesso hanno sempre considerato gli effetti della TOS ma nessuno si è preoccupato di tenere in considerazione il fatto che l’azione delle terapie ormonali è strettamente dipendente dalle condizioni dei tessuti, organi e cellule su cui loro agiscono. Sono infatti ben noti gli studi sperimentali in vitro su cellule/tessuti animali e umani, che dimostrano come gli estrogeni siano protettivi sul sistema cardiovascolare sano ma che hanno al contrario effetti dannosi quando ci si trova in presenza ai danni degenerativi, come nel caso della aterosclerosi (6, 7). Non è quindi difficile capire come sia importante iniziare la TOS con l’insorgere della menopausa, o poco dopo, e quanto sia deteriore attendere (8).

Purtroppo fino ad adesso studi chiarissimi documentano gli effetti positivi e protettivi della TOS nei confronti dell’insorgenza dell’infarto, fratture ossee, demenza ma nonostante questo praticamente tutte le linee guida recitano che la TOS non deve essere usata per prevenire l’insorgere di queste condizioni (9).
In parole povere la TOS oggi si prescrive perché le donne hanno sintomi e disturbi vaso-motori gravi o di distrofia vulvo-genitale severa ma la realtà dei fatti è che la TOS ha la capacità di indurre dei benefici che vanno ben oltre quanto le stesse linee guida sanciscano. E’ un problema notevole pensare che si preferisca curare il disturbo al suo insorgere (in tarda età) piuttosto che cercare di prevenirlo (da più giovani) con la TOS e con costi immensamente inferiori.
E’ una questione di logica clinica, di intuizione semplice di responsabilità del medico nei confronti della paziente.

Le donne sono come delle splendide camice di seta. Le camice di seta vanno trattate e lavate con cura, fino dal primo giorno che le abbiamo in mano si può lavarle come si vuole ma è meglio farlo sempre usando un giusto ammorbidente, magari il famoso “Coccolino” di ben nota fama pubblicitaria, insomma con una sostanza che mantenga l’elasticità di un tessuto così delicato. Questo è ancor più vero quando il tempo passa e la camicia di seta ha molti anni di “carriera”.
Ebbene, per le donne che entrano in menopausa, gli estrogeni sono un po’ come il Coccolino. Applicarli al tempo giusto, prima che la donna sia troppo “in là nel tempo” vuol dire prevenire quella perdità di elasticità e di qualità che l’avanzare del tempo e dell’età determina. E se il tessuto della seta si sgrana e si rompe …. la camicia è finita.

La TOS è come il Coccolino quindi, va data al tempo giusto, non farlo o farlo troppo tardi dopo l’esordio della menopausa porta la donna ad essere inesorabilmente esposta a dei rischi, per la gran parte tutti quelli che siamo chiamati ad affrontare e risolvere nel corso dell’invecchiamento e del post-menopausa, intervenendo su organi tessuti che hanno perso molto della loro tonicità.
Rivediamo quindi le nostre abilità clinico-terapeutiche, un piccolo ma significativo cambiamento nel nostro approccio terapeutico alla menopausa porterebbe soltanto ad un enorme beneficio per le donne e sarebbe di certo un aiuto per i sistemi di Prevenzione Sanitaria nel nostro paese come in tutto il mondo (10).

Referenze

  1. Schierbeck, L. L. et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 345, e6409 (2012).
  2. Rossouw, J. E. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy ostmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288, 321–333 (2002).
  3. Rossouw, J. E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 297, 1465–1477 (2007).
  4. Grodstein, F., Manson, J. E. & Stampfer, M. J. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J. Womens Health (Larchmt) 15, 35–44 (2006).
  5. Manson, J. E. et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 349, 523–534 (2003).
  6. Simoncini, T. Mechanisms of action of estrogen receptors in vascular cells: relevance for menopause and aging. Climacteric 12 (Suppl. 1), 6–11 (2009).
  7. Arnal, J. F., Gourdy, P. & Simoncini, T. Interference of progestins with endothelial actions of estrogens: a matter of glucocorticoid action or deprivation? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 29, 441–443 (2009).
  8. Genazzani, A. R. & Simoncini, T. Timing is everything. Gynecol. Endocrinol. 23, 1–4 (2007).
  9. Moyer, V. A. et al. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann. Intern. Med.
  10. Genazzani AR, Simoncini T. Benefits of menopausal hormone therapy – timing is key. Nat Rev Endocrinol. 2012 Nov 27;9(1):5-6. doi: 10.1038/nrendo.2012.228. Epub 2012 Nov 27

Prof. Alessandro Genazzani, Prof. Tommaso Simoncini, Prof. Andrea R. Genazzani