Penso che non ci sia stato enzima più discusso della epimerasi e negli ultimi 7-8 anni il nome di questo enzima è rimbalzato nelle menti dei ginecologi come degli endocrinologi come la data della scadenza per il pagamento dell’F24 del mese di luglio. Probabilmente è l’enzima più chiacchierato da quando l’oggetto clinico del discutere è la policistosi ovarica (PCOS). Ma cosa è questa epimerasi? è un “povero” enzima, uno dei tanti che il nostro organismo esprime in ogni singola cellula e che permette la trasformazione del mio-inositolo (MYO) in d-chiro inositolo (DCI). Detta così non si ha un grande effetto ma se si considera che dietro a questa trasformazione ci sta la perfetta funzione biologica dell’insulina, allora le cose cambiano.
Di fatto molta della ricerca sulla PCOS si è dedicata a chiarire il meccanismo fisopatologico che innesca la iperinsulinemia che è tipicamente presente non tanto nel 50-70% delle pazienti PCOS sovrappeso/obese ma anche nel 18-25% di quelle normopeso.
Questa esagerata produzione di insulina è compensatoria per una sorta di sordità dell’organismo alla insulina stessa per cui pur di mantenere i livelli normali di glicemia, l’organismo spara fuori dal pancreas dal 30 al 150% in più di insulina. Tecnicamente parlando, questo evento si evidenzia solo col carico orale di glucosio andando a dosare non tanto i livelli di glicemia che nella stragrande maggioranza dei casi sono più che normali (quindi niente diabete!) ma dosando sugli stessi punti della curva i livelli di insulina, che risulta spesso secreta in modo esagerato per fare stare entro i limiti della norma i livelli glicemici.
È qui che si ha la differente considerazione del test! ormai da quasi 10 anni le grandi Società scientifiche (1) hanno chiarito che almeno una volta tutte le pazienti con un quadro di PCOS debbano sottoporsi al test OGTT (oral glucose telerance test) per chiarire se ci sia o meno una insulino resistenza. In effetti la ricerca della insulino resistenza (che altro non è che l’opposto della insulino sensibilità) non è sempre scontata.

Di fatto cioè non è costante che la PCOS obesa debba essere insulino resistente. In un nostro studio abbiamo infatti documentato come a parità di obesità media (BMI>30) una buona percentuale di pazienti PCOS non fossero insulino resistenti o lo erano assai poco (2) come, all’opposto possono essere insulino resistenti delle PCOS normo peso o magre (3). A vedere la situazione così sembra quasi un rompicapo, un rebus complesso. Certamente lo è ma solo in parte. La chiave di lettura di tutta è questo enzima “epimerasi”. Quando la massa corporea, per il troppo grasso, aumenta, la epimerasi tende a funzionare di meno dato che i tessuti stentano a sentire il messaggio della insulina e per questo l’organismo ne libera di più. Di fatto l’epimerasi si attiva con il legame della insulina al suo recettore ma se questo legame è poco “sensibile” allora di epimerasi se ne attiva di meno. Se la epimerasi funziona poco o male, allora si produce nelle cellule meno DCI e il segnale intracellulare della insulina sarò poco o minimo, riducendo l’azione metabolica insulino-indotta, determinando per reazione una ulteriore liberazione di insulina per tentare di compensare la scarsa azione metabolica della insulina stessa. Ecco come si realizza la insulino resistenza.
Ci sono però delle interessanti osservazioni da fare. Chi è diabetico ha una scarsa utilizzazione del MYO, segno che la epimerasi funziona meno o se ne esprime di meno. Stesso accadde, in modo minore, nei figli o figlie, non diabetici, di madri e/o padri diabetici (4, 5). In pratica chi è figlio di un genitore diabetico o ha anche un nonno, paterno o materno che sia, col diabete, ha un alto rischio di essere insulino restente.

La presenza della insulino resistenza predispone ad un metabolismo lento e quindi al sovrappeso in specie se non c’è uno stile di vita attento e della attività fisica. Le donne magre che sono insulino resistenti sono le pazienti che per loro motivazioni spesso stanno accorte alla alimentazione e/o fanno attività fisica. Ma se per qualche distrazione mollano, rischiano di assumere peso e di diventare sovrappeso o obese, al pari delle altre con la PCOS. Il vero problema è che le pazienti con la PCOS le vediamo quasi sempre quando sono con eccesso di peso, iperandrogeniche, anovulatorie. È questo il momento in cui si deve cercare di capire come procedere e cosa fare. Partendo dal fatto che certamente lo stile di vita, la alimentazione e la attività fisica sono essenziali, come si procede in termini clinici con queste pazienti PCOS sovrappeso/obese? sicuramente la curva sotto carico di glucosio (dosando glicemia ed insulina) è essenziale ma estremamente importante è fare una accurata anamnesi per sapere come il peso della paziente è evoluto dalla infanzia, adolescenza fino all’età adulta, se qualcuno in famiglia è diabetico, se la paziente è nata prima del tempo o no, se la mamma durante la gravidanza ha avuto un forte rialzo ponderale e/o il diabete in gravidanza. Tutte domande mirate ma che portano tutte verso la qualificazione della predisposizione alla insulino resistenza e all’iperandrogenismo con anovulazione.
Se la situazione clinica ci fa osservare una insulino resistenza con più o meno un quadro di sovrappeso/obesità, come si può pensare di aiutare il cambio dello stile di vita con una adeguata integrazione utile a migliorare il metabolismo? non è difficile ma si deve sapere come nel meccanismo della funzione insulinica gli inositoli si inseriscono.
Di fatto negli ultimi anni molte sono le preparazioni contenenti inositolo apparse sul mercato e tutte più o meno funzionano ma bisogna sapere come e quali dare. È ben noto che il MYO permette di aumentare la insulino sensibilità, stimolando la ripresa funzionale non solo del metabolismo ma anche della funzione riproduttiva (6) ma se l’efficienza del myo dipende dalla sua conversione a dci si pone il problema di quelle pazienti che hanno una epimerasi poco espressa e/o poco funzionale come accadde in quelle pazienti col diabete familiare. In questo caso si può pensare ad una adeguata integrazione usando direttamente il DCI (7). Questo ultimo, di fatto, permette di saltare a piedi pari la tappa della epimerasi in quanto si va oltre l’ostacolo. Attente indagini hanno mostrato che troppo DCI può avere effetti di riduzione della qualità oocitaria. Pur essendo questo vero, si deve però chiarire bene su cosa si deve migliorare e come si deve affrontare il problema della nostra paziente PCOS, sovrappeso/obesa, iperinsulinemica e forse anche anovulatoria. In parole povere si punta a migliorare la insulino resistenza, alla riduzione del peso oppure si punta essenzialmente al migliorare la qualità oocitaria e solo la funzione riproduttiva e l’ovulazione ?? conviene riflettere un attimo: per avere un ovaio che funzioni bene e che con l’ovulazione permetta la partenza di una gravidanza ci vuole anche una biologia predisposta ad essere efficiente e che voglia funzionare. È questo il caso di una PCOS sovrappeso o obesa con la insulino resistenza ?? che presupposti ci sono circa le gravidanze di pazienti sovrappeso o obese con insulino resistenza ?? non bellissime. Di fatto abbiamo maggiore incidenza di abortività spontanea nelle prime 12 settimane, maggiore tendenza ad un aumento della insulino resitenza, maggiore incidenza di diabete gestazionale, e con tutti i rischi relativi! direi che conviene rivedere la strada da percorrere. E quindi? banale ma più sicura è la scelta prima di una terapia che agisca sul metabolismo e poi puntare alla funzione riproduttiva. In parole povere si deve considerare che se l’organismo non funziona bene in termini riproduttivi in una insulino resitente PCOS in sovrappeso obesa, ci sarà una ragione, ed è semplice. L’organismo, quella biologia tutto vuole meno che riprodursi. Il setting metabolico è così sbilanciato da non permettere grandi sicurezze e per questo la biologia si oppone e si orienta verso la anovulazione.

Conviene quindi applicare strategie atte ad aggirare l’ostacolo per riportare l’organismo in condizioni migliori. Dieta ed esercizio fisico. Riduzione delle quote di amidi giornalieri, evitarli alla sera. Si deve valutare se in famiglia si ha dei genitori e/o nonni diabetici. Se si, questo predispone ad una epimerasi poco brillante, con carenti quote di DCI. Che scelte integrative? MYO a chi non ha diabete in famiglia e segue le regole di stile di vita; DCI a chi ha uno o più parenti di primo grado col diabete., oppure una combinazione dei due MYO+DCI (8). E per la questione gravidanza? prima perdiamo peso, portiamoci ad un peso di sicurezza che non induca problemi sia nella normale funzione ovulatoria ma più che altro nella fase di partenza di una gravidanza Si deve evitare il rischio che il metabolismo anomalo ci remi contro in gravidanza.
La morale? ci dobbiamo ricordare che la nostra biologia si è evoluta in circa 200mila anni quando di cibo ce ne era poco disponibile. La nostra biologia è stata abituata a cercare sistemi per superare le carenze alimentari per giorni, l’uomo Sapiens sapiens (cioè noi) si è evoluto circa 30mila anni fa dal Sapiens e questo dal Neanderthal …. A quei tempi non c’era la Coop tantomeno la Esselunga, il cibo lo si inseguiva, lo si uccideva e solo dopo lo si mangiava. Tante calorie spese per trovare da mangiare e quasi sempre erano solo proteine, la frutta o verdura c’erano solo poche settimane nell’anno, quelle estive. Una vita grama e la nostra biologia ancora così si comporta, cercando di conservare le energia stoccando l’eccesso alimentare come grasso. Ma il nostro ingegno ha inventato l’allevamento, la cultura agricola, il mercato, la Coop ed il frigorifero. Adesso abbiamo troppo. Da mangiare 2 volte alla settimana adesso si mangia 3 fino a 5 volte al giorno … troppo.
Chi è PCOS, iperinsulinemica e in sovrappeso deve curare l’alimentazione e implementare l’attività fisica. Le integrazioni sono un valido aiuto e gli inositoli aiutano. Prima si rimette a posto il metabolismo e poi si da spazio alla capacità riproduttiva. È un semplice sillogismo: curare la salute prevenendo i disturbi e poi assecondare la biologia riproduttiva.

Alessandro Genazzani
Presidente AIGE

Referenze

1. Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. 2007. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome–a position statement of the Androgen Excess Society.J Clin Endocrinol Metab. Dec;92(12):4546-56
2. enazzani AD, Ricchieri F, Prati A, Santagni S, Chierchia E, Rattighieri E, Campedelli A, Simoncini T, Artini PG. 2012. Differential insulin response to myo-inositol administration in obese PCOS patients. Gynecol Endocrinol 28:969–973
3. Genazzani AD, Santagni S, Ricchieri F, Campedelli A, Rattighieri E, Chierchia E, Marini G, Despini G, Prati A, Simoncini T. 2014. Myo-inositol modulates insulin and luteinizing hormone secretion in normal weight patients with polycystic ovary syndrome. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 40, No. 5: 1353–1360,.
4. Larner J. 2002. D-Chiro-Inositol: its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Experimental Diab Res 3: 47-60
5. Larner J, Brautigan DL, Thorner MO. 2010. D-chiro-inositol glycans in insulin signaling and insulin resistance. Mol Med 16: 543-552