Progesterone e Progestinici: la loro azione non solo sull’utero!

Da sempre quando si pensa alla somministrazione del progesterone o di un progestinico, si pensa in automatico a quale sia il suo effetto sull’utero e sull’endometrio. In effetti l’abbinamento del progesterone e/o del progestinico con l’estrogeno è stato sempre pensato in funzione di quella che doveva essere la risposta dell’utero in termini di mestruazione. Perché questo era il solo ruolo pensato per il progesterone/progestinico. Di fatto gli steroidi ovarici sono stati oggetto di importanti studi clinici e di base ma il ruolo del progesterone e dei progestinici ha da sempre avuto meno attenzione di quanto invece ne hanno avuta gli estrogeni. Ma i tempi sono cambiati, oggi esistono ben altre importanti osservazioni che documentano quanto sia importante il ruolo del progesterone o dei progestinici indipendentemente dala funzione uterina dato che è stata dimostrata una specfica capacità legante organo o tessuto specifica per il progesterone/progestinico in quasi tutti gli organi del corpo umano. È questa uno dei tanti temi trattati nel corso del 15° World Congress of Gynecological Endocrinology tenutosi 2 settimane fa a Firenze e che ha confermato quanto l’azione degli ormoni steroidei, sia dell’estradiolo e progesterone quanto anche estrogeni e progestinici di sintesi, siano regolamentate da regole biologiche di sensibilità specifica che ogni organo/tessuto ha, diversa l’uno dall’altro.

Il punto di partenza in generale è che quando si somministra la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è ottimale sempre abbinare estradiolo col progesterone/progestinico, meglio se l’estradiolo è somministrato per via transdermica. Di fatto i molti studi hanno dimostrato che la somminisrazione transdermica di estradiolo mantiene livelli plasmatici più stabili, non condizione la funzione epatica e non crea rischi tromboembolici, a patto che non ci siano rischi preesistenti come lesioni aterosclerotiche o disturbi coranarici in corso. L’aggiunta del progesterone/progestinico all’estrogeno per fare HRT è mandatoria nelle donne che hanno l’utero ed è stata pensata per proteggere l’endometrio da un rischio eventuale di iperplasia e di potenziale evoluzione verso la malignità. Quando si parla di progestinici ci si riferisce alla disponibilità non tanto del progesterone (micronizzato) ma a molecole come il medrossiprogestrerone acetato (MPA), noretisterone (noretindrone), levonorgestrel, ciproterone acetato, didrogesterone e drospirenone, sempre associate ad un estrogeno.

Ma la domanda è quanto è ottimale la scelta di un progestinico rispetto ad un altro, indipendentemente dall’effetto sull’endometrio, per quelli che sono gli effetti su gli altri organi? è questa una domanda che non trova risposte certe basate sull’evidenza (1), anche se ci sono dati che dimostrano come ogni tessuto risponda al progesterone/progestinico in modo diverso. In effetti i dati della letteratura ci dimostrano che gli estrogeni con un progestinico (tipo MPA o norestisterone) aumentano un minimo il rischio di cancro della mammella (2) mentre l’abbinamento del progesterone naturale o del didrogesterone con l’estradiolo (orale o transdermico) non modifica tale rischio (3). Se questo effetto si abbia anche con le nuove molecole progestiniche come il dienogest e drospirenone è ancora presto per saperlo.

Tale disparità di effetti cambia nel caso dell’intestino. Di fatto il cancro del colon-retto, patologia a cui la donna in post menopausa è più esposta risposta alle donne in premenopausa, si riduce enormemente indipendentemente dal tipo di HRT somministrata, indipendantemente dal tipo di progestinico usato, apparentemente il benefico effetto della HRT sulla insorgenza del cancro colon-retto sarebbe indipendente anche dalla via di somministrazione dell’estrogeno (orale o transdermica) (4) Le cose sembrano cambiare, ma solo in apparenza, quando si parla degli organi del sistema cardiovascolare. Assumere HRT fa aumentare il rischio tromboembolico. Dare estrogeni coniugati (CEE) in abbinamento con MPA raddoppia il rischio mentre dare CEE da soli vede modificare tale rischio in modo minimale (2) ma se invece del CEE si usano estrogeni per via transdermica il rischio è praticamente nullo (5). Usare invece estradiolo per via transdermica, con o senza progesterone, non fa aumentare il rischio (5). Di fatto esistono prove abbastanza chiare che il rischio cardiovascolare legato alla HRT è legato molto alla durata della stessa terapia HRT piuttosto che al tipo di HRT usata, anche se apparentemente sembra proprio che sia migliore l’uso del progesterone naturale piuttosto dei progestinici sintetici tipo il MPA (6). Se questo è relativo al problema del rischio cardiovascolare, che dire circa il rischio del tumore della mammella? Dato per certo che il progesterone ed i progestinici si legano tutti ai recettori cellulari per il progesterone (PRA e PRB), non è pensabile che in vivo le modalità della loro azione possano essere identiche, specialmente in quei tessuti, come la ghiandola mammaria, particolarmente ricchi di PR e quindi sensibili al progesterone. L’elemento cardine di questo è il fatto che progesterone e progestinici hanno differenti farmacocinetica e metabolismo e questo fa esporre i recettori e le cellule che li hanno alla azione di una varietà estrema di metaboliti derivanti dai progestinici stessi. Va aggiunto inoltre che i progestinici si legano ai recettori del progesterone ma anche a quelli degli androgeni, dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi, inducendo probabilmente molte altre azioni biologiche cellulari (7).

Le certezze non sono assolute ma mettendo tutto assieme quanto detto sopra viene da pensare che una gran parte del rischio della HRT sia legata all’uso di progestinici così diversi tra loro che hanno probabilmente azioni biologiche aggiuntive rispetto a quelle legate al progesterone naturale, quello cioè endogeno. Va tenuto presente che il meccanismo che innesca l’aumento di rischio del tumore mammario nell’assunzione della terapia sostitutiva contenente un progestinico non è stato ancora identificato ma il timing della insorgenza e dell’evoluzione verso le cellule cancerose si riduce in modo specifico dopo che la HRT è stata sospesa (8) e questo, sulla base di precisi studi, farebbe pensare che sono i progestinici a stimolare lo sviluppo di cellule progenitrici (9) e la ciliegina sulla torta di questa storia è l’osservazione che il tumore della mammella non insorge nei ratti geneticamente privi dei PR (10). La scelta quindi della HRT è sempre ottimale scegliendo però bene i componenti della HRT, sapendo che paziente abbiamo davanti e in che fase della pre o post menopausa si trova. Certamente viene da pensare che più i componenti della HRT sono simili a ciò che l’organismo ha prodotto dall’ovaio per 40 anni (dal menarca alla menopausa) minori sono i rischi a cui la donna pare sia esposta (11). Ci viene quindi abbastanza naturale condividere le preferenze che Henry Burger fa nell’uso della terapia con estradiolo transdermico per i 2 anni successivi all’esordio della menopausa, associato in modo sequenziale al progesterone naturale (200 mg/die) per 12 giorni per passare poi magari ad un regime continuo usando il transdermico e progesterone giornaliero (100 mg) (11) oppure passare a molecole come il tibolone, che si è dimostrato molto efficace e poco rischioso nella terapia della postmenopausa (12). Questo in effetti ha dimostrato dare un minimo impatto sul rischio di tromboembolismo veboso (perfino in donne con coagulopatie) e sul rischio di tumore della mammella, potendo per altro essere di protezione per i problemi cardiovascolari e della funzione cognitva (13).

Usare quindi l’attenzione e sfruttare la conoscenza per scegliere la migliore terapia è il take home message che vi deve giungere da questo editoriale. Conoscere bene significa rischiare meno per dare il massivo sollievo ad un periodo come la menopausa che accompagna la donna per un terzo della sua vita.

Ed infine vi ricordo le nuove mini reviews ! sempre molto pratiche, sempre mirate a migliorare le nostre abilità, in questo numero completiamo l’aspetto maschile della infertilità del paziente con diabete. Un tema di grande attualità, che conferma come alimentazione pessima o predisposizione a malattie metaboliche porta alla infertilità non solo nella donna. L’altra mini review affronta il tema della PCOS sul versante della diagnosi ecografica. Nuove tecnologie, nuovi algoritmi aiutano il ginecologo ecografista. Ma sempre l’uomo, il medico deve sapere fare la diagnosi e questa mini review ci aiuta a meglio addentrarci nel mondo ecografico della PCOS.

Referenze

1. Nath A, Sitruk-Ware R. Different cardiovascular effects of progestins according to structure and activity. Climateric (Suppl. 1) 12: 96-101, 2009.
2. Santen RJ, Alfred DC, Ardoin Sp, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab (7 Suppl 1) 95: S1-S66, 2010
3. Fournier A, Berrino F, Clevel-Chapelon F. Unequal risk for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer res Treat 107: 103-111, 2008
4. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritembaugh C, et al. Estrogen plus Progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 350: 991-1004, 2004
5. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: ESTHER Study. Circulation 115: 840-845
6. Renoux C, Dell’aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 340: c2519, 2010
7. Africander D, Verhoog N, Hapgood JP. Molecular mechanism of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and cotraception. Steroids 76: 636-652, 2011
8. Farhat GN, Walker R, Buist DSN, Onega T, Kerlikowske K. Changes in invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ rates in relation to the decline in hormone therapy use. J Clin Oncol 28: 5140-5146, 2010
9. Asselin-Labat ML, Vaillant F, SheridanJM, et al. Control of mammary stem cell function by steroid hormone signalling. Nature 465: 798-802, 2010
10. Lydon JP, Ge G, Kittrell FS, Medina D, O’Malley BW. Murine mammary gland carcinogenesis is critically dependent on progesterone receptors function. Cancer Res 59: 4276-4284, 1999
11. Bach M, Fuller P. Three perspectives on progestins. Endocrine News 2: 24-30, 2012
12. Kenemans P, Speroff L for the International Tibolone Consensus Group. Tibolone: Clinical recommendations and practical guidleines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas 51: 21-28, 2005
13. L’Hermite M, Simoncini T, Fuyller S, Genazzani AR. Could transdermal estradiol plus progesterone be a safer postmenopausal HRT ? A revew. Maturitas 60: 185-201, 2008

Prof. Alessandro D. Genazzani

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1ST EUROPEAN CONGRESS ON ENDOMETRIOSIS