Alessandro D Genazzani

Che le pazienti PCOS avessero qualche problema metabolico lo sapevamo da tempo. L’incidenza del sovrappeso o dell’obesità è certamente maggiore nelle PCOS rispetto alla popolazione generale e dovuta a questo abbiamo sempre pensato che ci fosse l’iperinsulinemia compensatoria. E’ in parte vero ma non del tutto. L’insulino resistenza (IR) è certo legata ad una maggiore presenza di tessuto adiposo, in specie quello dell’area addominale, che è particolarmente “sordo” all’azione dell’insulina, ma in parte dipende anche dal modo con cui l’organismo gestisce gli inositoli e la sintesi dell’acido lipoico e anche dalla eliminazione dell’insulina.

E’ ormai ben noto che è l’equilibrio tra il myo-inositolo (MYO) e il d-chiro inositolo (DCI) che determina molta della insulino sensibilità periferica (nei muscoli, nel fegato, nel tessuto adiposo) e quando la conversione da MYO a DCI si riduce per la non efficienza dell’epimerasi, si ha un aumento della  (IR) (1-3). Questo evento si realizza nelle pazienti PCOS con familiarità diabetica e si accomuna con un’altra situazione e cioè con la riduzione della sintesi di acido alfa lipoico (ALA) nei mitocondri dovuta ad una ridotta espressione del lipoic acid synthase (LASY). Interessante notare che anche questo evento è tipico delle pazienti PCOS con familiarità al diabete (1-5).

Dalla letteratura si sa che la presenza di iperinsulinemia e IR sono fattori predisponenti alla insorgenza di non alchoolic fat liver disease (NAFLD), di steatosi epatica e nel tempo di fibrosi epatica (6). Certamente queste due situazioni non insorgono dalla sera alla mattina e probabilmente ci sono dei segni rivelatori di questa propensione. Nel procedere con la gestione delle pazienti che per PCOS afferiscono al nostro Centro di Ginecologia Endocrinologica di Modena, ci siamo accorti che, con una frequenza significativa, i livelli delle transaminasi GOT e GPT tendevano ad essere più alte nelle pazienti PCOS con familiarità diabetica rispetto alla PCOS che tale familiarità non l’avevano. Questo ci ha portato ad osservare meglio queste pazienti e a cercare di capire che cosa stesse succedendo.

La fisiologia ci insegna che la sintesi della insulina proviene dal clivaggio della proinsulina nei due peptidi: insulina e peptide C. Il rapporto tra queste molecole è equimolare, dato che da ogni molecola di proinsulina ne deriva una di insulina ed una di peptide C. Il fegato è l’organo che ripulisce il sangue da molte sostanze, molecole ed ormoni, e il catabolismo insulinico è a carico del fegato che elimina per ogni passaggio circa il 50% della insulina e pochissimo peptide C (meno del 5%) (7). In pratica il rapporto equimolare 1:1 tra insulina e peptide C al momento del clivaggio della proinsulina, dopo il filtro epatico certamente si riduce. Il rapporto tra insuline e peptide C è definito come HIE (hepatic Insulin Extraction) index ed indica la capacità epatica di eliminare l’insulina rispetto alla quota prodotta dal pancreas, rappresentata dal peptide C che non è degradato dal fegato.

Sulla base di questo, abbiamo valutato quindi l’HIE nelle pazienti con PCOS, considerando se avessero o meno qualcuno con diabete in famiglia (genitori e/o nonni). Ebbene, da questa verifica ne è derivata l’osservazione che le pazienti con familiarità al diabete hanno una minore capacità a degradare l’insulina (ad eliminarla, quindi) per cui ne rimane in circolo più del dovuto portando ad un mantenimento della iperinsulinemia compensatoria (8). Questa ridotta capacità di clearance metabolica epatica è dipendente da una minore funzione/espressione di un enzima, l’insulin degrading enzyme (IDE) (9,10). Per altro queste stesse pazienti hanno pure dei livelli di GOT e GPT più elevati (ma non patologici) rispetto alle pazienti PCOS senza familiarità diabetica.

Si capisce bene quindi che questo studio ci apre una interessante prospettiva clinica: sapere se una paziente PCOS ha il diabete in famiglia, osservare se ha una insulina plasmatica elevata (anche a digiuno) e se ha delle transaminasi nel range alto della normalità. Se queste sono elevate, ai limiti superiori della norma, dobbiamo sospettare una possibile difficolta degradativa epatica della insulina che mantiene la iperinsulinemia per mancata eliminazione.

E’ questo un dato clinico di grande rilievo perché già sappiamo che la paziente PCOS con familiarità diabetica ha una ridotta espressione dell’epimerasi (meno DCI quindi), ridotta espressione della LASY (meno ALA quindi). A tutto questo che già comporta iperinsulinemia periferica si aggiunge la ridotta eliminazione epatica dell’insulina che mantiene la iperinsulinemia. E tutti noi sappiamo bene quanto la iperinsulinemia sia alla base dell’innesco, assieme al sovrappeso/obesità, della sindrome metabolica foriera di rischio cardiovascolare.

In conclusione quindi la PCOS si rivela essere un sindrome assai complessa ed intrigante: dobbiamo sempre fare una buona anamnesi, sapere tutto sulla nascita, adolescenza della paziente ma anche della sua famiglia a riguardo del diabete. Se questo è presente, la insulina di base, cioè quella a digiuno del mattino, è un indice rilevante della situazione metabolica dopo il digiuno della notte. Controlliamo le GOT e GPT. Averle elevate potrebbe essere indice ti una contemporanea ridotta attività della IDE.

Questo modo di procedere è semplice ma offre la possibilità di capire come la IR di queste pazienti PCOS non è solo legata ad una alimentazione scorretta o a scarsa attività fisica bensì anche e soprattutto ad un disturbo indotto per familiarità al diabete sulle espressione di vari enzimi, tutti coinvolti in qualche modo o nella corretta funzione del segnale post recettoriale della insulina o dell’attivazione delle GLUT4 per l’uptake del glucosio o nella degradazione dell’insulina.

Referenze:

1. Genazzani AD. 2016. Inositol as putative integrative treatment for PCOS. Reproductive BioMedicine Online, 33:770-780 doi: 10.1016/j.rbmo.2016.08.024
2. Genazzani AD. 2020. Expert’s opinion: integrative treatment with inositols and lipoic acid for insulin resistance of PCOS. Gynecol Reprod Endocrinol Metab 1: 146-157
3. Genazzani AD. 2020. Editorial: Inositols: reflections on how to choose the appropriate one for PCOS. Gynecol Endocrinol 36: 1045-1046
4. Genazzani AD, K. Shefer, D. Della Casa, A. Prati, A. Napolitano, A. Manzo, G. Despini, T. Simoncini. 2018. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients. J Endocrinol Invest. 2018 May;41(5):583-590
5. Genazzani AD, Prati A, Marchini F, Petrillo T, Napolitano A, Simoncini T. 2019. Differential insulin response to oral glucose tolerance test (OGTT) in overweight/obese polycystic ovary syndrome patients undergoing to myo-inositol (MYO),alpha lipoic acid (ALA), or combination of both. Gynecol Endocrinol 35: 1088-1093
6. Polyzos SA, Goulis DG, Kountouras J, et al. Non-alcoholic fatty liv­er disease in women with polycystic ovary syndrome: assessment of non-invasive indices predicting hepatic steatosis and fibrosis. Hor­mones (Athens). 2014;13:519-31.
7. Caumo A, Luzi L. First-phase insulin secretion: does it exist in real life? Considerations on shape and function. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287:E371-85.
8. Alessandro D. Genazzani, Christian Battipaglia, Elisa Semprini, Melania Arnesano, Fedora Ambrosetti, Alessandra Sponzilli, Veronica Tomatis, Tabatha Petrillo. Familial Diabetes in Obese PCOS Predisposes Individuals to Compensatory Hyperinsulinemia and Insulin Resistance (IR) Also for Reduced Hepatic Insulin Extraction (HIE). Endocrines 2022, 3, 296–302
9. Fosam A, Sikder S, Abel BS, et al. Reduced insulin clearance and insulin-degrading enzyme activity contribute to hyperinsulinemia in African Americans. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1835-46.
10. Finucane FM, Sharp SJ, Hatunic M, et al. Liver fat accumulation is as­sociated with reduced hepatic insulin extraction and beta cell dysfunc­tion in healthy older individuals. Diabetol Metab Syndr. 2014;6:43.