Terapia ormonale in menopausa: cade il muro di Berlino

Finalmente, finalmente, finalmente!
Siamo arrivati al capolinea, finalmente. Giusto pochi giorni fa JAMA ha pubblicato l’articolo che porta ancor più luce su come erano state sbagliate le “visioni” indotte dal famigerato studio del WHI (1, 2) che ha portato il credere alla HRT non più come una sorta di “fonte di giovinezza” ma bensì come se fosse una sorta di malefico arteficio causa di malattia e nel tempo di morte. Ebbene, adesso, dopo 15 anni sempre su JAMA compare un articolo che revisiona in modo critico ed intelligente i dati del WHI e sostanzialmente dimostra come i trattamenti usati per lo studio WHI, per quanto sicuramente criticabile, NON abbiano assolutamente aumentato nei 15 anni successivi il rischio di morte per ogni tipo di causa alle pazienti che lo hanno fatto (3).
Manson et al. hanno infatti studiato gli outcomes di ben 27347 donne che erano state incluse nei vari rami del WHI, di cui 8506 avevano fatto estrogeni+progestinico (MPA) confrontate con 8102 che avevano assunto il placebo, e 5319 che avevano preso solo estrogeni confrontate con 5429 donne che avevano fatto il placebo. In 18 anni di follow-up ci sono state 7489 morti e confrontando tra queste donne morte chi aveva fatto terapia ormonale con chi aveva fatto il placebo, non sono risultate diverse le incidenza di morte per ogni tipo di causa (27.1% donne in HRT vs 27.6% donno in placebo). Andando nel dettaglio, non sono risultate differenze neanche tra cause di morte per rischio cardiovascolare (8.9% vs 9.0%). E le differenze non ci sono state neanche andando a scomporre chi aveva fatto estrogeni+MPA da che aveva fatto solo estrogeni. Il dato che questo studio evidenzia è certamente che la terapia sostitutiva per come era stata pensata, cioè estrogeni coniugati + MAP, non ha dato ne svantaggi ne vantaggi in termini di salute o di causa di morte a ben 18 anni dalle fine del trattamento/studio.
Se da un lato non ci sono danni indotti dal trattamento, per quanto quello del WHI non fosse ottimale sul versante cardio-vascolare, lo studio ha anche dimostrato che nulla è diverso per l’incidenza dei tumori. Di fatto da ormai tanti anni è sempre stata la paura dell’incidenza tumorale che il WHI aveva indotto che ha portato i medici e gli specialisti ad essere riluttanti, ma non certo noi, a prescrivere la HRT. Ebbene, lo studio dimostra che delle 2207 morti per cancro, la percentuale di incidenza era del tutto simile tra chi aveva fatto trattamento ormonale (solo estrogeni o estrogeni+MAP) o il placebo (8.2% vs 8.0%). La cosa ancor più interessante che lo studio di Manson mette in luce, è che pur non essendoci differenze di incidenza di tumori tra chi fa e chi non fa HRT, l’incidenza del cancro della mammella era comunque più bassa, anche se non significativa, nel braccio che aveva fatto solo estrogeni rispetto a chi aveva fatto estrogeni+MAP (0.55% vs 1.44%). Un dato questo intrigante e suggestivo di un ruolo del/dei progestinici nell’innescare il cancro mammario.
A conti fatti questo studio pubblicato su JAMA (3) conferma che la HRT non è certo causa di danni aggiuntivi a quelli che già la biologia di per se può indurre col passare del tempo. Di fatto però lo studio non ha considerato alcuni aspetti, per altro essenziali, e cioè non ha frazionato le pazienti per fasce di età (tipo 50-55, 56-60, 61-65, etc) e/o per anni dall’inizio della menopausa ma ha considerato solo l’età al momento di inizio della HRT (dividendo le donne in 50-59 anni e 70-79 anni). Probabilmente senza questa disattenzione si sarebbe certamente potuto verificare quanto sia rilevante la “finestra temporale” di inizio della HRT rispetto al momento di insorgenza della menopausa.
Sapete bene che da sempre ci siamo espressi e schierati riguardo a questo nesso temporale su importanti riviste (4, 5) e molto ne abbiamo discusso sulle pagine di questo Bollettino online (6). Iniziare la HRT a 2 anni o a 6 anni dall’esordio della menopausa fa una grande differenza, in pratica fa differenza avere 55 anni ed essere in menopausa da 2 rispetto a chi a pari età è in menopausa da 6 anni.
La finestra di inizio della terapia è assolutamente importante come è stato importante riscontrare che le donne del WHI non hanno avuto esiti negativi sulle cause di morte pur avendo fatto terapia da 5 a 7 anni consecutivi, e che l’onda di non peggioramento non ha condizionato nessuna di loro per i 18 anni successivi alla terapia.
Ma pensiamo positivo …. e se invece di fare estrogeni+MAP avessero fatto o come molte delle nostre pazienti stessero facendo una terapia HRT più evoluta, con estrogeni e progestinici di diversa generazione e biochimica, come gli attuali in circolazione, certamente i risultati non potrebbero essere peggio, anzi, forse sarebbero assai migliori ……. perché noi personalizziamo, scegliamo la sostituzione ormonale più adeguata per il tipo di paziente che abbiamo davanti e cerchiamo di farla iniziare non appena si entra nella fascia di transizione tra peri e menopausa.
Siamo dei sarti, eseguiamo il “tailoring”, concetto anglo-sassone che indica il mettere a misura la terapia “ad personam” come i grandi stilisti. Scegliamo il momento giusto, la stoffa giusta, e mettiamo a misura.
D’altronde è vero, nessuna delle nostre signore, visto un bel vestito di Valentino in vetrina, magari rosso acceso, lo potrebbe indossare così come è, senza un aggiustamento di spalla, o fianco, o gamba

 
Prof. Alessandro D Genazzani

Referenze

  1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al; Writing Group for theWomen’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from theWomen’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3): 321-333.
  2. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al; Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(14):1701-1712.
  3. Manson JAE, Aragaki AK et al., Menopausal hormone therapy and long-term all cause and cause-specific mortatlity: the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2017; 318 (19): 927-938
  4. Genazzani, A. R. & Simoncini, T. Timing is everything. Gynecol. Endocrinol. 2007, 23, 1–4
  5. Genazzani AR, Simoncini T. Benefits of menopausal hormone therapy – timing is key. Nat Rev Endocrinol. 2012 Nov 27;9(1):5-6
  6. Genazzani AD. Editoriale: Essenziale è cogliere l’attimo giusto …. per la terapia sostitutiva (TOS)!. Boll Gin Endo 1/2013