L’evoluzione del contraccettivo, dell’estrogeno e della logica mestruale

maggio15Che le mestruazioni potessero essere di disturbo, almeno per una parte delle donne, lo avevamo capito ormai da molto tempo. Praticamente ognuno di noi, nella nostra attività quotidiana di ginecologo, ha avuto la paziente che chiede come fare per eliminare le mestruazioni pur assumendo il contraccettivo o che confessa di avere cercato di eliminare la mestruazione continuando la assunzione del contraccettivo senza sosta. In effetti il sistema con cui la pillola anticoncezionale funziona si basa proprio sulla alternanza o sulla buona combinazione dell’estrogeno con un buon progestinico, in modo da condizionare da un lato la funzione ipotalamo-ipofisaria e dall’altra da dominare l’endometrio col risultato di indurre una buona ma controllata mestruazione.

In effetti, per anni, tutte le Aziende Farmaceutiche si sono grandemente impegnate nello studiare il contraccettivo perfetto interpretando però la presenza ed il dosaggio del progestinico ai soli fini del controllo endometriale e della contrapposizione alla spinta iperplastica data dall’estrogeno. Ma negli ultimi anni le cose si sono evolute. E non poco. Sono infatti stati studiati ed introdotti progestinici sempre più simili al progesterone naturale, molto meno “negativi” nei confronti di altri aspetti funzionali della nostra biologia ma nello stesso tempo si è cercato di prestare attenzione anche all’estrogeno.


Infatti la lenta evoluzione della pillola contraccettiva, dal passato ai tempi moderni attuali, ha visto la riduzione della dose dell’etinilestradiolo e recentemente, in alcune preparazioni, la sua sostituzione con l’estradiolo. Un grande cambiamento questo, un cambiamento estremamente significativo non solo per gli effetti funzionali ai fini della contraccezione ma anche ai fini della biologia della donna.
Dobbiamo sempre ricordarci che il blocco della funzione ovulatoria è esercitato in modo esplicito sull’asse ipotalamo-ipofisi non solo dall’estrogeno ma anche dal progestinico tanto è vero che scegliendo la molecola e il suo dosaggio più appropriato si è creata una pillola anticoncezionale con il solo progestinico. Ebbene, ciò che fino ad oggi non si era più di tanto considerato è il fatto che l’estrogeno “etinilestradiolo” ha un metabolismo relativo nel nostro organismo e che aldilà di dare il feed-back su cui si fonda la sua azione contraccettiva, non è metabolizzato a niente che possa essere utile per il nostro organismo. In parole povere, finito il suo lavoro contraccettivo è degradato ed eliminato.
Pensandoci un attimo, questo fatto che l’etinilestradiolo sia eliminato senza avere suoi cataboliti che siano attivi come simil-estrogeni, è certamente alla base di piccole problematiche che molti di noi avranno sperimentato/osservato sulle nostre pazienti. Ne sono un esempio la paziente over 45 che assume la pillola e che riferisce sintomi climaterici nei 7 giorni di sosta (o nei 4 giorni di placebo di alcune altre formulazioni), oppure la paziente che riferisce frequente cefalea dal giorno dopo la sospensione della pillola. Sono questi due esempi che si fondano su una simile situazione: la assunzione della pillola riduce al minimo l’attività ovarica e la sospensione della pillola, abbassandosi rapidamente i livelli di etinilestradiolo circolante, con un ovaio che non riparte a produrre estradiolo da subito, espone le aree centrali del cervello molto sensibili agli estrogeni ad un quadro di ipoestrogenismo che è subito segnalato con sintomi specifici tipo la cefalea.
Ci dobbiamo infatti ricordare che il sistema nervoso è fortemente condizionato dalla presenza degli steroidi sessuali, sia nel maschio che nella femmina, ma la donna è quella dei due che più ne subisce i condizionamenti funzionali. In effetti il cervello si ritrova in un bagno di estrogeni sempre, dall’inizio della pubertà fino all’innesco della menopausa e sarà con la menopausa che segnalerà il suo disagio con i sintomi climaterici, proprio quando gli estrogeni decrescono nel sangue circolante. Ma quando una donna assume un contraccettivo, l’organismo riduce al minimo la produzione di estradiolo in quanto l’ovaio è “sospeso” dal suo lavoro. Tutto va bene fino a che non si arriva alla sosta di 7 gg o di 4 gg, quando i livelli di etinilestradiolo cadono praticamente a zero in meno di 24 ore. A quel punto in certe pazienti si possono avere dei disturbi legati alla mancanza di una ripresa, anche se minima, della funzione ovarica. In pratica se la paziente è over 45 potrebbe essere che le ovaie al momento della sosta non riprendono a produrre quote di estradiolo come 10 o 20 anni prima, facilitando dei sintomi ipoestrogenici e cefalgici. Ma può capitare che la paziente sia per sua struttura più vulnerabile/sensibile alla mancanza di estrogeni, magari anche per un uso di anni del contraccettivo, e questo le innesca disagio e cefalea premestruale che magari perdura per tutto l’intervallo della sosta e si attenua con la ripresa del blister successivo.
Queste situazioni ci danno delle indicazioni molto precise. Non essendo l’etinilestradiolo metabolizzato in nulla che sia assimilabile ad un prodotto con una azione estrogenica, una volta che viene sospesa la pillola, l’organismo resta esposto ad una fase ipoestrogenica e, dipendentemente dalla biologia che la donna presenta, si possono innescare sintomi o disturbi.
Ci sono voluti anni, poi a qualcuno è parso logico tentare di usare l’estradiolo come tale nei contraccettivi. Una idea essenziale, perché l’estradiolo così usato è del tutto simile a quello naturalmente prodotto dall’ovaio e quindi destinato ad andare incontro a tutto il percorso di clearance metabolica a cui l’estradiolo endogeno è normalmente sottoposto. Questo significa che da queste molecole esogene di estradiolo deriveranno, con la fase catabolica, molecole ad azione estrogenica come estriolo e estrone, che saranno percepiti anch’essi come estrogeni ed usati come tali dall’organismo, da tutti gli organi sensibili agli estrogeni, cervello in testa ! in pratica questo significa che il messaggio anticoncezionale si arricchisce di un migliore rapporto biologico-funzionale con gli organi e che alla sospensione gli effetti ipoestrogenici sono molto più mitigati se non addirittura quasi assenti perché ancora sono circolanti ed attive molecole derivanti dal catabolismo dell’estradiolo. È interessante far notare che una simile strutturazione di contraccettivo con all’interno estradiolo, è presumibilmente la più indicata nelle donne che sono proprio over 40 e che lentamente vanno incontro alle piccole ma costanti modificazioni che le porteranno alla premenopausa di qualche anno dopo. Sono le candidate migliori a transitare dalla pillola con etinilestrdiolo a quella con estradiolo.
Ma le evoluzioni a quanto pare non sono finite. È da poco stata introdotta nel nostro paese una pillola trimestrale. È interessante notare che il concetto funzionale di questa pillola non è di agire in termini migliorativi sulla contraccezione, che è già ottima, ma di agire sulla qualità della vita della donna. In effetti il concetto che si debba avere la mestruazione ogni mese è puramente legato alla ciclicità fisiologica dell’organismo femminile. Ma se si chiede alle donne cosa pensano delle mestruazioni, almeno il 65-70% di esse risponde che sono una scocciatura e che si ci fosse modo di “rallentarle” o farle arrivare meno frequentemente, ne sarebbero ben liete. Di fatto molte giovani assumono più blister di pillole uno dopo l’altro senza interruzione, pur di mitigare il problema mestruale. É un trucco terapeutico che noi stessi ginecologi consigliamo in casi particolari come l’endometriosi o le cefalee premestruali gravi.
Ebbene, questa nuova formulazione anticoncezionale è strutturata per avere ben 91 compresse di cui 84 con la combinazione di etinilestradiolo+levonorgestrel e 7 compresse con solo etinilestradiolo. In pratica la azione monofasica degli 84 giorni altro non è che la somma di 4 scatole di pillola monofasica consecutive e i 7 giorni di solo etinilestradiolo (per altro al bassissimo dosaggio di 0.01 mg) permettono una caduta del tono estro-progestinico in modo da innescare la perdita mestruale (1 ogni 3 mesi quindi) con sempre presente un minimo livello estrogenico, anche durante i 7 giorni nei quali è prevista la perdita mestruale. Il fatto che si abbia 0.01 di etinilestradiolo nei 7 giorni riduce al minimo la possibilità di screzi sintomatici indotti dall’ipoestrogenismo. Una bella idea quindi ! ma certamente nota da molto tempo dai vecchi del mestiere. Infatti sono almeno 20 anni che col sistema “fai da te” i ginecologi un poco esperti fanno assumere una compressa di etinilestradiolo da 0.01 mg per 3-5 gg successivi all’ultima compressa del contraccettivo durante i 7 giorni della sosta alle pazienti con crisi di cefalea e/o con sintomi riferibili all’ipoestrogenismo. Niente per ora di scientificamente dimostrato ma certamente sostenuto dal pratico effetto migliorativo sui sintomi.
Questo trucco è stato per certi versi ripreso da alcune strategie terapeutiche della menopausa, dove il trattamento ormonale sostitutivo con estrogeni si mantiene sempre, come nel caso del cerotto transdermico mono o bisettimanale, e per 14 giorni al mese o ogni 2 mesi si propone, in aggiunta al cerotto, l’assunzione di un progestinico al fine di indurre la ciclicità mestruale, senza avere sintomo climaterico alcuno.
Negli ultimi 20 anni si è veramente visto una lenta ma costante evoluzione delle preparazioni contraccettive ormonali. Mi piace pensare e notare che si è arrivati a considerare anche aspetti diversi del classico effetto anticoncezionale. Un segno che c’è l’interesse per la qualità della vita e per il benessere delle nostre pazienti, delle nostre donne. Una nota, forse una casualità: l’industria farmaceutica che ha introdotto l’estradiolo nella pillola e quella che ha fatto la pillola trimestrale sono la stessa industria …. forse è il segno che è una industria farmaceutica che osserva e cura di più anche le piccole cose, i dettagli per arrivare realmente a migliorare la quotidianità delle nostre donne.
Ricordiamoci che se curiamo e facciamo stare bene le donne e realmente stanno bene, stanno bene anche tutti coloro che vivono loro intorno, figli e mariti compresi!

Alessandro Genazzani,
Presidente Associazione Italiana di Ginecologia Endocrinologica